RSV儿童疫苗百亿蓝海，谁将率先破局安全性？

GLP-1类药物在降糖、减重领域实现爆炸级增长，还有没有类似高景气赛道?

RSV(呼吸道合胞病毒)防治领域具有百亿美元级别市场潜力，其中针对儿童的RSV药物为主赛场，2030年市场规模预计达117亿美元，市场份额达91.1%，但仍未被现有疗法充分覆盖。

8月21日，辉瑞二价RSV疫苗获批新适应症，通过孕妇主动免疫，保护出生至6个月大的婴儿免受RSV感染导致的严重下呼吸道疾病。不过，此前由于“可能会增加早产风险”的担忧，该疫苗迟迟未获批。基于此，FDA要求辉瑞继续开展上市后研究，以评估早产的严重风险信号，并评估妊娠高血压疾病，包括先兆子痫。

历数过往的RSV疫苗研发，可谓困难重重，安全性成为绕不过的槛。面对庞大的市场，本土企业RSV药物研发与应用进程也不断加快，爱科百发从Roche引进的口服RSV药物Ziresovir已报产，三叶草生物正在利用Trimer-Tag技术平台，结合其专有的稳定PreF突变来生产RSV候选疫苗(SCB-1019)。

据悉同样是走重组蛋白路线的三叶草生物，其RSV候选疫苗SCB-1019，不仅开发出稳定的融合前F抗原蛋白，对比美国已获批的两款重组蛋白路线的RSV疫苗也具有相关安全性优势，潜力巨大。三叶草生物很可能是首批RSV PreF疫苗进入人体临床试验的中国疫苗公司之一。

01

　　最蓝的海，等待唤醒

WHO关于儿童急性呼吸道感染的病因学研究表明，RSV感染占儿童呼吸道疾病的60%以上。根据《柳叶刀》发表的全球儿童RSV疾病负担研究显示，2019年全球5岁以下儿童中发生了3300万例由RSV感染引起的急性下呼吸道感染，360万例患儿因此入院治疗。同时我国2019年5岁以下儿童RSV急性下呼吸道感染发病共约350万例，占全球10%以上;入院治疗人数约为62万-95万，占全球的18-27%，位居全球第二。

RSV感染带来沉重的经济负担，并且治疗效果不理想。全球第一款批准用于儿童RSV感染预防的药物Palivizumab，每月注射一次，单剂成本可达1000~3000美元，由于中和能力不高，因而预防效果有限、防护持续时间较短、患者覆盖面窄，但在过去十年里仍达到16亿美元销售峰值。

据灼识咨询研究数据显示，RSV药物全球整体市场规模(包括治疗药物及预防药物)，预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元。

中国RSV药物市场预计将自2020年的520万美元大幅增至2030年的15亿美元，其中针对儿童的RSV药物预计约占整个中国RSV药物市场的89.4%。而市场目前预判RSV疫苗市场在中国大陆也是一个超过150亿人民币的市场。国内已有多家药企布局儿童RSV赛道。在儿童RSV治疗药物方面，爱科百发的AK0529(Ziresovir)已进入到新药上市审批(国内)阶段;在儿童RSV预防药物方面，泰诺麦博的TNM001已推进到临床II期，三叶草生物的RSV候选疫苗SCB-1019也已完成临床前研究即将进入到临床研究阶段。

02

　　RSV突变冲击治疗格局

此次辉瑞获批的疫苗，是首款用于预防婴儿RSV感染的疫苗，也是继单抗之后的第二种预防婴儿RSV感染的治疗方法。

此前，美国CDC更新了关于儿童预防RSV感染的推荐，仅有Nirsevimab和Palivizumab两款单抗得到美国CDC推荐。值得关注的是，新的RSV突变已经出现，若后续这些变异株流行很可能导致Nirsevimab和Palivizumab有效性降低。

相较于单克隆抗体，疫苗产生的保护更全面。Nirsevimab和Palivizumab分别只能结合RSV F蛋白位点?和II，然而RSV疫苗却可以诱导人体产生结合F蛋白位点 I, II,III, IV, V和?的抗体，比如三叶草生物的SCB-1019在临床前研究中就展示出了广泛的中和能力，其保留了所有最重要的中和抗体表位(位点?、V、IV、III、II、I)。因此，即使RSV F蛋白位点?和II发生了突变，疫苗也能发挥一定的效果。

这里还有关键的一点值得说明，RSV单抗是一种被动免疫，注射之后提供的保护效力随着单抗在体内的代谢和衰减，它帮助预防感染的保护效力也会下降。而接种疫苗是主动免疫，接种后不仅会产生更多广谱的中和抗体以及细胞的免疫应答，还会产生免疫记忆力以提供更持久的保护。

据悉，在5岁以下的儿童群体，每 50 例死亡病例就有 1 例是由呼吸道合胞病毒(RSV)感染引起的，所以即使新生婴儿打了单抗，但若没有及时接种疫苗，之后的几年时间内感染RSV的风险也会持续存在，所以从这个角度来考虑，单抗和疫苗对于防护RSV感染其实是相互补充的。因此，单抗可能会成为新生婴儿预防RSV感染的方案之一，但保护效力会逐渐减弱，保护期很短，之后还是需要接种疫苗以获得更长效的保护。

03

　　安全性成为高壁垒

据了解，现阶段全球共有6种不同技术路线的RSV疫苗跨过了“安全线”进入到临床阶段，包括：减活疫苗，嵌合疫苗，亚单位疫苗，基于颗粒的疫苗，核酸疫苗以及重组载体疫苗。截至目前，进展最快的技术路线为属于亚单位疫苗的RSVpreF3 和RSVpreF。国内采用亚单位疫苗技术的RSV疫苗也进展迅速，比如，三叶草生物的SCB-1019已完成临床前研究即将进入临床试验阶段。

而目前仅有亚单位疫苗RSVpreF这个技术路线，验证了面向婴儿群体的RSV疫苗的保护效力和安全性。

在亚单位疫苗这条技术路线上，也仅有辉瑞取得了三期临床主要终点。但是由于在关键III期临床试验中RSVpreF疫苗组出现早产的风险更高(5.7% vs 4.7%),可能存在早产风险，因此，FDA要求辉瑞在说明书中加上警告信息。GSK的RSVpreF3疫苗由于早产和新生儿死亡风险的增加，已于去年终止了一项III期临床研究。这说明婴儿RSV疫苗的安全性问题仍极具挑战。

申万宏源证券发布的《RSV疫苗：百亿市场待开启!》报告中指出，RSV疫苗研发难点包括：1、F蛋白的不稳定性。2、婴儿接种疫苗后的安全性。因先天性免疫和获得性免疫都未发育，发生疫苗介导疾病的风险会更高。3、缺乏较好的动物试验模型以及血清学标志物。目前常用的RSV感染动物模型均不能完全模拟RSV人体内的免疫反应和致病情况。

04

　　全人源三聚体结构可破局

业内关注疫苗研发的专业人士认为，不排除蛋白三聚体引发安全性问题。带有非人类来源的蛋白是否会诱导人体产生对应的抗体，并且引发其他与预防不相关的免疫反应，目前仍未可知。

因此，新的、更安全的、更有效的蛋白质三聚体平台就显得十分重要，Trimer-Tag技术平台值得关注。

Trimer-Tag 是三叶草生物研发的一种人α1(I) 胶原蛋白C-前肽结构域的蛋白质标记，其通过二硫键与抗原主要部分结合来稳定抗原的三聚体结构。作为一种全人源的三聚化域，Trimer-Tag 使用的是人体广泛存在的I型胶原蛋白，作为疫苗注射进人体后很难产生针对Trimer-Tag 的抗体。

值得注意的是，Trimer-Tag 的安全性已经通过三叶草生物的第一款商业化疫苗产品得到完整验证。基于Trimer-Tag平台研发的亚单位重组蛋白新冠疫苗——SCB-2019 (CpG 1018/铝佐剂)已完成了III期临床试验并成功商业化。与其他新冠疫苗相比，三叶草生物基于Trimer-Tag 平台开发的SCB-2019疫苗发生局部不良事件及全身不良事件的概率更低。

三叶草生物正在利用Trimer-Tag技术平台，结合其专有的稳定PreF突变来生产RSV候选疫苗(SCB-1019); 截至目前，三叶草生物已证实，SCB-1019保留了所有最重要的中和抗体表位(位点?、V、IV、III、II、I)，并且重要的是，SCB-1019不与融合后的特异性单克隆抗体结合，这可能使SCB-1019达到顶级的保护效力水平。

此外，大多数正在开发的RSV疫苗都是基于单价的RSV A F抗原。然而，两个主要的RSV群体(RSV A和RSV B)的爆发通常在不同季节交替流行。RSV A和RSV B的F抗原上的氨基酸序列差异导致了不同的抗体结合表位，包括在PreF最有效的中和位点(如位点?和位点V)。SCB-1019可用于诱导产生针对RSV A和RSV B的中和抗体，这对在不同地区和季节提供广泛和持久的RSV感染保护非常重要。

三叶草生物已通过其第一款商业化产品成功验证了基于Trimer-Tag技术平台其全面的疫苗研发能力，将持续扩大在呼吸道疫苗领域的优势，SCB-1019具有BIC潜力，有望成为首批进入人体临床试验国产RSV PreF疫苗之一。